拥有超级荷尔蒙的朱棣（燕王）将迷恋他的丑陋小宫女秋兰打飞，朱元璋到处寻找高人为他治疗。当朱棣去江南寻访甄半仙时，被他骚扰，半仙告诉他想找到真爱就是在宫中寻找一个胸口有红色心形胎记的人。\n而宫里太子朱标早死引发大乱，朱棣无心参与争斗，下属朱能为他起草了“四步夺谋大计”，被他丢入火中。\n朱棣和秋兰相撞发生身体互换，二人开始遭遇令人无法理解的痛苦。朱棣支找甄半仙，也无踪迹，他只得四处游山玩水。未料此时皇兄向他行刺，秋兰舍身拦剑并向他表白，就当剑刺入她的身体之时，她居然变成绝世美人，胸口也现出了心形胎记。原来她从小得了怪病，只有见到心爱的人才能变成美女。朱棣发现自己的“超能力”慢慢消失，就在这时，皇太孙朱允炆即位，年号建文，即明惠宗。明惠宗为巩固皇权，与亲信大臣齐泰、黄子澄等密谋削藩。同时以边防为名调离燕王朱棣的精兵，欲铲除朱棣，朱棣在姚广孝的建议下以“清君侧，靖内难”的名义起兵，最后率军南下，攻占南京，史称靖难之役。后朱棣即位，可是他根本无心朝政，只想四处游玩。就在他登基之夜，秋兰神秘消失。某天深夜，博爱医院的内科医生辛玉廷（马崇乐）和画匠老方救下一名被日本宪兵队追捕的伤员后，另一名医生周益（雷明）向外挂了一通神秘电话。不久，日本宪兵队特高课青木（袁春海）收到号称“帝国军人眼睛”的“四十五号”提供的情报，下令搜查博爱医院，翻译官丁彦（郭法曾）首当其冲搜查时，扑了空。“四十五号”现身日本宪兵队，称周益就是要找的新四军的买药人，原来他是……知晓药品交易的时间和地点后，青木再派丁彦出发，殊不知丁彦同“四十五号”的身份并无差别。布鲁诺•巴塔利亚和自己的妈妈生活在一起。他的妈妈超级肥胖，而且喜欢穿自己设计和制作的很夸张的衣服，他的爸爸是一名警察，但早已经和他们母子疏远了。在参加学校举行的拼字比赛中，布鲁诺决定穿裙子来表现自己，但是他却因此引来了众多非议和批评，也包括他的爸爸。后来在奶奶的帮助下，布鲁诺才赢得了爸爸的理解，不仅赢得了拼字大赛，而且也有机会实现爸爸少年时没有实现的梦想。民国年间，上海大元银行遭遇四名匪徒抢劫，银行背后的老板燕大帅下令掘地三尺也要将钱追回。此时，在街头卖艺糊口的龙一金小螃蟹兄妹和神秘的女侦探艾琳遇到了奄奄一息的银行劫匪铁虎。铁虎声称被自己人出卖，临终前拿出一把钥匙并告诉三人去寻找胡家戏班班主。三人为求赏金，决定携手合作，而燕大帅及其子燕少的追杀，胡班主的被擒，甚至艾琳的神秘身份，都令他们陷入了危险的困境。一个被轻视的骑兵指挥官，被他的军队所认定导致的一个受欢迎的军官死亡，所受不公平地指责，他必须在印第安人的袭击中，在他手下的士兵面前赎罪。《深夜食堂2》延续该系列的治愈系风格，上演着美食诱惑和一个又一个普通但耐人寻味的故事。午夜12点“深夜食堂”开始营业，老板沉默可亲、厨艺精湛。这间充满人情味的小店成为大家觅食聚会、憩息畅谈的避风港。心情低落时就会穿“丧服”减压的赤冢范子接连遭遇了工作和感情双重打击；高木清太爱上比自己大十几岁的女人而与母亲发生冲突；老太太小川夕起子始终无法走出抛夫弃子的阴影，在第一部中受食堂老板恩惠的小满收留老太太却不被理解，警察小暮一如既往地维护着街区的平静……他们将如何解开心结，走出困境，“深夜食堂”在灯火阑珊中见证着一切。