影片讲述三个发生在伦敦100条街道上的故事。故事主角有一个退役后的橄榄球球星和他的妻子，一个毒贩小喽罗和一个富有的花花公子。埃文（本·斯蒂勒BenStiller饰）是镇上的一个商店经理，对社区的事务也十分积极。然而商店保安却遭遇了意外谋杀，当地警察却无心追查，埃文的生活就此被打乱，他决心自己找出凶手。埃文将目光投向了邻里街坊，并与同样在生活中受挫的鲍勃（文斯·沃恩VinceVaughn饰）、富兰克林（乔纳·希尔JonahHill饰）和贾马克思（理查德·艾欧阿德RichardAyoade饰）四人组成了邻里联防组，每天在镇上巡逻，当然也借此理由偶尔放纵。在一次驾车巡逻时，他们意外地发现了一个奇怪的金属球，与此同时，镇上也出现了几起神秘死亡事件，联防组在被一只外来生物攻击时制服了它，得知外星人已经入侵小镇，并且通过偷窃人类皮囊来伪装成人，施展攻势。联防组方知行动已经迫在眉睫但却雾里看花，因为小镇上的任何一个人都可能是外星人，然而更可怕的是，外星人的最终目的竟然是毁灭整个地球。得知这一切的联防组能否凭四人之力粉碎外星人的阴谋呢……警官秦SIR和妻子君如搬迁到一个小镇上，后来小镇连续发生了多起强奸案，怀疑对象集中到了村里的阿才和莫蛇两个地痞。可是随着案情的发展又都逐一排除了对他们的嫌疑。新迁入小镇的林医生行为令人捉摸不定，案发时他又都没有不在场的证据，遂成了新的嫌疑对象，拨开重重疑雾终于案情有了突破，可罪犯的魔瓜又伸向秦SIR的妻子君如。亚豪是一家运输公司的老板及司机，在运送途中经常遇到一些路霸抢劫的危险。在一次朋友大卫到卡拉OK饮酒后，大卫被舞小姐及贼人打劫，亚豪及大卫与贼人在打斗中误杀了贼人及舞小姐，事后两人逃走，后来向警方报案及自首，在逃亡中两人的钱又被贼人偷去，因而到处抢劫。到最后他们两人因此由受害人变成罪犯走上了一条不归路。校园屌丝宫亦飞追求女神林梦怡遭拒绝，花重金求导演朋友老A拍戏帮自己，他和林梦怡饰演男女一号准备日久生情，然后双宿双飞，没想到适得其反，女神越发讨厌自己，这一切被暗恋他的理工屌丝女吕晶晶看在眼里、痛在心里，开始改头换面打扮自己。被林梦怡再次拒绝的宫亦飞伤心的跑到海边散心，遇到神秘小魔女赠予他三颗“爱情后悔药”，服用后变超能男神，林梦怡反过来追自己，两人陷入恋爱。吕晶晶处处对宫亦飞示好，奈何他已心在林梦怡处。这时，吕晶晶无意间发现小魔女的诡计，舍命救了宫亦飞···失业在家的范国生残忍地杀害了妻子，这件事震惊了全香港，而他随后被诊断为有精神疾病而逃脱了法律制裁。医学才俊周明杰主动承担为范国生的主治医生，极力帮助其治疗。三年后，周明杰力保范国生出院，重回社会，这遭到了医学界的一致反对，但是周却执意坚持。可是新的毒贩凶杀案又接踵而来，警方又再次把目标锁定为范国生，与此同时，周明杰的未婚妻宝儿遭遇了死亡威胁，强大的压力让周明杰无法喘息。如何拯救爱人，拯救事业？真相到底是什么？精神病人究竟能否被治愈？新一轮的自我救赎悄然开始。