《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生被逼迎娶大军阀之女纪金翠，随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤，随后钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开。战乱时期，江湖上五大毒宗拔地而起，五大毒宗对应着生活中的五毒。圣鳞教教主南宫懿为满足自己私心，抢夺各门派武功秘籍。一个毫无征兆的夜晚，狂风四起。天龙门掌门失踪，金乌派惨遭灭门，天蟾谷一夜间彻底消失。天蟾谷掌门幼子独孤俞在被追杀的过程中被谷中长老独孤仲使出蛤蟆神功所救，并由一农村老妇抚养，是为奶奶。十八年后。独孤俞结识了南宫翎，两人互生情愫，却没想到是大仇人南宫懿的女儿，而南宫懿十八年来一直在寻找独孤俞。独孤俞被抓，翎翎冒死救出，一次意外独孤俞坠崖练成了蛤蟆神功。独孤俞前去找南宫懿报仇，南宫翎为了终止这场大战牺牲了自己，南宫懿亲手杀死了自己最爱的女儿，走火入魔，成了疯子。最终独孤俞也放下了恩怨。在洛克王国遥远的边陲，有这样一个地方，它宛如仙境，却又神秘异常，就连洛克王国最大的图书馆里也没有一条关于它的记录，那就是——巨人谷。\n传说巨人谷中生活着一个拥有强大永生能量的守护者，那是一个被人们称为“蔴球”的强大精灵，此时它就沉睡在巨人谷遮天蔽日的的密林深处的一株参天的白树之上，安静生长。在一个月黑风高的夜晚，恩佐派来的鸡牛部队带着可怕的宠物巴德，突袭了巨人谷，从白树之中劫走了熟睡的蔴球。守护者被带离，巨人谷的植物瞬间失去了往日的生机，而与此同时那些原本安静沉睡的树巨人也苏醒过来……处在叛逆期的少女Tia在离家出走的途中遭遇车祸。无处可去的她暂住到了同样是车祸幸存者Will和他怀孕的妻子Donna的家中。Will的侄女因为车祸失去了自己的父亲，悲痛不已。Tia在帮助小侄女的过程中逐渐从车祸的阴影中走了出来。Tia与这家人的关系日益紧密，也开始渐渐造成了这家人关系的失衡，Tia将何去何从。上班族樋口麻衣一直为了与刚开始交往的男友山下亮介不能敞开心扉交流而烦恼，而这时她因遭遇了意外事故脸上受了伤，开始就感到对人生的绝望。事故发生时一直暗恋她的矢野卓也帮助了他，并关心她的康复，麻衣觉得卓也是因为同情自己，无法接受他的感情。麻衣的同事亚纪和妹妹葵帮她想出了与卓也互相剖白心迹的小计划。有种男友叫“妖娆哥”，有种女友叫“女上司”，还有一种岳父叫“宇宙克星”……\n一个有型有款的穷二代“妖娆哥”，一个穷矮丑的“屌丝姐夫”，两个强悍的大女人，面对一个绝世牙尖嘴利的岳父大人。一场爆笑横飞的喜剧即将上演……\n“妖娆哥”易乐瓦与强悍“女上司”郭晶晶是最不登对的一对地下恋人。一天，郭晶晶意外发现自己怀孕，身为穷二代的乐易瓦只得浮出水面，准备结婚。他的对手是——绝世嘴贱号称“宇宙克星”的未来岳父郭靖。\n乐易瓦使出浑身解数，以期左右逢源。他先助屌丝姐夫姚明重振男子雄风，对付其蛮妻大律师郭美美；又帮未来小舅子宅男郭富城扮劫匪演绎英雄救美，但一切终难入岳父法眼，两人狭路相逢，开始天雷地火大对决！而这时，郭晶晶却发现她自己并没有怀孕……