故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。男孩亨利随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳，却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇的里海海盗王赫克托·巴博萨船长在女巫HaifaaMeni口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯口中的远古三叉戟上。吉姆·本内特既是大学英语文学教授，又是一个大手笔的赌徒。他让学生打假球，使自己在赌局中牟利。随着赌瘾日渐加深，他的生活陷入万劫不复之中。由于债台高筑，他不得不已自己的生命为代价，向一位高利贷大佬弗兰克借债。三个人在路上的故事。吉姆·格林（乔尔·埃哲顿JoelEdgerton饰）和辛蒂（詹妮弗·加纳JenniferGarner饰）是一对婚后多年的夫妻，他们琴瑟合璧，生活无忧，美中不足的是一直没有小天使降临夫妻之间，虽然尝试各种办法，可最终一无所获，这也成为夫妻俩心中的隐痛。这一晚，格林夫妻将心中的渴望写在纸上，埋在院子里。是夜，狂风暴雨席不期而至。而伴随着大雨来到格林夫妻家中的，竟是一个满身泥泞、乖巧伶俐的十几岁小男孩。男孩自称蒂莫西（卡梅隆·CJ·亚当斯Cameron'CJ'Adams饰），与格林夫妇为孩子预先取的名字一样。　　许是上苍听到了夫妻的愿望，为他们派来这样一个可爱贴心的小天使……“黑蛇”（乌玛•瑟曼UmaThurman饰）继续上一集未完的复仇之旅。探听得知，前比尔的贴身保镖“响尾蛇”洗手不干后住在得克萨斯州的奥斯汀。当她晚上悄悄溜到“响尾蛇”住的拖车上时，却中了埋伏，被“响尾蛇”用枪击中胸部并被麻醉了。“响尾蛇”将“黑蛇”装到棺材里填埋了。此时，“黑蛇”苏醒过来，运用她的师傅白眉老道所传授的功夫从棺材里脱身。当她回到“响尾蛇”所住的拖车时，发现“响尾蛇”和另一个追杀目标“加利福尼亚蛇”正在交易她随身携带的宝刀。打斗中，“加利福尼亚蛇”放出的巴曼蛇咬死了“响尾蛇”。“黑蛇”终于见到比尔了，并揭开了自己满门被杀的真相。即将晋升的警察局长卷入一起致命事件，并发现了一个因怨恨而生、威胁到同事的阴谋。