前人类和普通人类的人种战争已经到了白热化的阶段，野野村组长去世后，吉川（北村一辉饰）、当麻纱绫（户田惠梨香饰）和濑文焚流（加濑亮饰）等人聚在未详总部，苦苦思索J教授的真身。谁知就在当麻刚刚弄清真相的同时，警察医院内的成年和儿童SPEC持有者遭到残忍屠戮。愤怒的当麻无法抑制体内被封印的SPEC，她狂乱暴走，继而现身御前会议。在犹大、世界（向井理饰）、润（大岛优子饰）的见证下，法蒂玛第三预言实现了。恐怖刺眼的蘑菇云在上空升起，成千上万的八尺乌遮天蔽日，被欲望所支配与荼毒的世界迎来了毁灭时刻。　　在命运的交叉点，当麻和焚流能否阻止世界的灭亡？来自克里夫兰的美国小伙子威廉•布莱克（约翰尼•德普JohnnyDepp饰）往西部去讨生活，他准备前往当地的一间工厂应聘会计。不料，他错过了应聘时间，被赶了出来。还遭到了当地迪金森金属厂的老板的百般凌辱，甚至被枪指着脑袋。当他沮丧地来到当地的小酒馆，一夜情发生了。岂料，和他发生一夜情的女子的男友突然闯了进来，子弹穿过女子的胸膛嵌在了威廉的胸膛上，威廉本能之下杀死了女子的男友，夺了他的马匆匆逃走了。一段充满了惊险、追杀的逃亡之旅开始了……网络写手陈石与好友王涛相约一起去银川看望自己正在拍戏的女友瑶瑶，两人在阴差阳错之下撞见瑶瑶出轨，被现实打击而悲痛万分的陈石亦真亦幻地遁入自己的小说中。陈石成为了他梦想中的大侠，而王涛却成了权倾朝野的反派魏公公。陈石完成了从胆小怕事到舍身取义的蜕变，而王涛也因过度迷恋权力而丢失了自己的本性。到最后，两人始终没有逃过“宿命”的捉弄，纷纷倒在了时代的车轮之下。影片改变自自然主义文学大师左拉的小说《衣冠禽兽》，描写火车司机雅克·朗蒂尔诞生在一个酗酒的家族，他因此总是神思恍惚，以为自己天生是个劣种，一天，他在火车上偶然遭遇了一起谋杀，心有异念的他对警察隐瞒了他看见同事侯保妻子萨维丽娜曾经出现在那个时段的事实，而在此后警方的询问里他一再为他们开脱，这件事让侯保夫妇和他成为了朋友，更出格的是朗蒂尔爱上了萨维丽娜，为了他们能在一起，在萨维丽娜的蛊惑下他甚至差一点谋杀侯保，他的胆怯让侯保逃生，可是，情欲的煎熬又让他无法摆脱和萨维丽娜的关系，但他得知女孩有了新欢，嫉妒使他失去了理智，在一次舞会后他杀了女孩后逃逸，第二天早上，他登上火车，等待他的将是怎样的归宿？！在非洲游历了一圈之后，纽约中央公园的四位明星们继续着回到纽约，回到中央公园的旅程。不过，只要旅途中有猩猩和那群企鹅的“帮忙”，旅程就没有想象中的那么顺利。在蒙特卡洛的一家赌场里，由于大家的耍宝，大闹赌场，进而招致了心狠手辣的动物管理局上尉杜波依斯（弗兰西斯·麦克多蒙德FrancesMcDormand配音）的围追堵截。为了逃过追捕，大家逃进了一个在欧洲进行巡回演出的马戏团。在马戏团里，大家延续着“马达加斯加”式的幽默，笑料百出。虽然，欧洲这一路上的旅行并不顺利，不断受到杜波依斯上尉的追捕威胁，不过大家一直怀揣着回到纽约，回到纽约中央公园的梦想。在马戏团，还帮助了东北虎维塔利（布莱恩·科兰斯顿BryanCranston配音）、美洲虎吉亚（杰西卡·查斯坦JessicaChastain配音）以及海狮斯蒂芬诺（马丁·肖特MartinShort配音）重拾对马戏表演的信心。一直从事兵器研究的邪恶的克拉托夫教授欲用生物兵器达成自己的野心，在俄罗斯境内的各大城市制造了一系列大规模爆炸恐怖袭击。为了消灭邪恶势力，拯救面临生物兵器毁灭的国家，俄罗斯国防部派出了冷战时期创建的名为“爱国者”的超级英雄团队，各个英雄异于常人，身怀特技，与号称统治世界的邪恶教授展开了一场殊死较量。