故事发生在祖国大陆南方的坡脊小镇。1978年，当改革开放的春风吹满神州大地的时候，主人公钟世通倾尽全力购买了一辆二手卡车，开始发家致富的远大理想。斯特兰奇博士是一名外科手术医生，他拥有着高超的智商和精湛的技艺，是医院乃至整个医学界的传奇人物。某一日，斯特兰奇博士遭遇了一场可怕的车祸，尽管保住了双手，但这双手伤痕累累不住颤抖，这也就意味着，他再也不能拿起手术刀，站在无影灯下了。斯特兰奇博士的生活就此失去了意义陷入了绝望之中，他决定远赴尼泊尔，寻找传说中能够治愈他双手的神秘力量。在尼泊尔，风尘仆仆的斯特兰奇博士拜入了神秘的古一法师门下，成为了其弟子，与此同时，古一法师曾经的弟子卡西利亚斯亦在虎视眈眈，企图完成他获得永生的大业。一群远足者在遇到一个年轻人和野熊，附近村庄的市民们保持高度警惕。骑兵弘多·莱恩遇到了一个和儿子居住在敌对的亚帕基印第安人疆土中的妇女安吉。在亚帕基印第安人首领维特里奥的保护下，她似乎觉得很安全。后来，莱恩与安吉的堕落的丈夫发生争执，并在不知他究竟是谁的情况下被迫要杀他。维特里奥为了救他抓住了莱恩，而安吉却在此时向维特里奥宣称莱恩是她的“丈夫”，殊不知她真正的丈夫被莱恩杀了。为了将安吉从一场强迫性的婚姻中解救出来，莱恩不情愿地将谎言进行到底，虽然他知道真相最终会浮出水面，对安吉，也对维特里奥。乔莫·瑞利带着一个老旧的电影摄影机和一堆过期的底片，以“影坛新秀”试镜活动在意大利西西里岛的一个小镇上骗取别人的钱财。然而，镇上的人却非常欢迎来自罗马的“星探”进入他们的社交圈，使得本因漂泊多年而变地无情心灵的他，起了若干波动。在形形色色前试镜之男女老少当中，出现了美丽的庇雅，使乔莫有如一滩死水之心重新活了起来。巴兹和阿比参加年度赛车比赛，因巴兹的自负两人错失冠军，与大奖无缘。新闻上播出富翁丹尼尔获悉一处丛林深处有宝藏，打算炸毁丛林找到宝藏。艾瑞克找到巴兹，自称是保护地球的团队，希望凭借其卓越的越野技术一起合作去寻宝，阻止丹尼尔破坏丛林，巴兹同意。巴兹带着同伴阿比、思科如普斯与艾瑞克一行汤姆、丝盖以及托瑞浩浩荡荡地出发了。途中杀出来一个一直追踪他们的神秘人，几人慌忙逃脱，却落下了丝盖，暗恋着丝盖的思科如普斯折回寻找。未曾想骑警返回，思科如普斯与丝盖趁机将其车开走离开。而艾瑞克急于前行与巴兹产生分歧，甚至趁着巴兹熟睡之时劫持托瑞逃走，巴兹与阿比追上，救下托瑞，但几人一无所有还被困丛林，幸好思科如普斯二人开车赶到。托瑞坦白实情，原来她就是丹尼尔的女儿，因是否继续寻宝巴兹与阿比产生争执，巴兹带着托瑞离开前去阻止艾瑞克，阿比与思科如普斯也只得追随。艾瑞克来到丹尼尔所在指挥中心，溜进去改造了爆破装置，然而爆破前一刻，阿比赶到将触发器偷走。众人都在关心爆破场面时，骑警来到，给巴兹揭示了宝藏的地点，原来神秘人已经寻找宝藏几十年，然而看着有人为此相继而死，内心已经平淡，只想默默守护。阿比等人成功将爆破转移至别处，安然离开，而经历此番，思科如普斯与丝盖、巴兹与托瑞都成为情侣。