故事讲述一对夫妇（希里安·墨菲与桑迪·牛顿）为了修补两人之间的婚姻，来到一座与世隔绝的小岛。一天，一个受伤士兵的闯入却彻底打破了宁静，他告诉他们世界上的其他人都已经被泄露的病毒杀死了……海军中尉塔夫茨和昆西怀亚特到沼泽地，击溃威胁着早期定居在佛罗里达州的西米诺尔印第安人的那些人。当命令强制执行后，怀亚特和塞米诺尔主席来到一个令人兴奋的地方。埃文（本·斯蒂勒BenStiller饰）是镇上的一个商店经理，对社区的事务也十分积极。然而商店保安却遭遇了意外谋杀，当地警察却无心追查，埃文的生活就此被打乱，他决心自己找出凶手。埃文将目光投向了邻里街坊，并与同样在生活中受挫的鲍勃（文斯·沃恩VinceVaughn饰）、富兰克林（乔纳·希尔JonahHill饰）和贾马克思（理查德·艾欧阿德RichardAyoade饰）四人组成了邻里联防组，每天在镇上巡逻，当然也借此理由偶尔放纵。在一次驾车巡逻时，他们意外地发现了一个奇怪的金属球，与此同时，镇上也出现了几起神秘死亡事件，联防组在被一只外来生物攻击时制服了它，得知外星人已经入侵小镇，并且通过偷窃人类皮囊来伪装成人，施展攻势。联防组方知行动已经迫在眉睫但却雾里看花，因为小镇上的任何一个人都可能是外星人，然而更可怕的是，外星人的最终目的竟然是毁灭整个地球。得知这一切的联防组能否凭四人之力粉碎外星人的阴谋呢……医生米尔斯·本耐尔（KevinMcCarthy饰）正出差参加一个医学会议，期间他接到护士（JeanWilles饰）的电话，称其所在的小镇病患激增，本耐尔医生只得匆匆赶回。但是小镇的情况却让他心生疑虑，当本耐尔回来时发现，大多数的门诊预约已经取消，而前来看病的患者则令其备感陌生。虽然病人们能一一说出小镇上的生活细节，然本耐尔却总认为他们并非原来的居民。不久本耐尔的朋友杰克（KingDonovan饰）和泰迪（CarolynJones饰）组织了一个派对，聚会上，本耐尔终于发现了他百思不得其解的事实真相……巴黎医院中，滤过性病原体学者劳伦斯被一种不知名的病毒感染，即使她的前夫，著名的生物学家也无法解释。不久之后，发现该病毒与老鼠有关，与此同时由于清理垃圾工人的罢工，城市一时间老鼠泛滥。劳伦斯异常的恐惧，而当她的女儿被老鼠咬伤后犯病，她的怀疑得到了确定。一场与时间的竞赛开始了。劳伦斯一方面要抓紧时间研究抵抗病菌的药物，一方面要催促政府立即采取行动。亚力克斯的父亲也是受害者之一，亚力克斯所饲养的宠物小白鼠埃尔顿也被咬伤了，但它并没有传染上病毒。成千上万的老鼠涌入城市，劳伦斯发现他们所饲养的两只老鼠已经基因变异，感染了病毒，并跑了出去。而负责这项实验的负责人正是劳伦斯的前夫…汤姆是个不称职的丈夫、不称职的父亲，却是个优秀的律师。他打算和妻子朱丽亚离婚却不想付给妻子应得的财产。一场意外的车祸使他失忆，他忘记了最近20年来的所有事情，记忆只停留在16岁以前。妻子发现丈夫变成了一个还处在青春期的可爱男孩，原来不能与父亲和睦相处的儿子和女儿竟然和“父亲”成了好朋友。汤姆在律师事务所的合伙人想趁机霸占事务所，关键时刻汤姆偶然被天花板砸了头又恢复了记忆。他揭穿了合伙人的阴谋，将他赶出事务所。意外的失忆使汤姆从一个冷酷无情的人变成了富有同情心和宽容心的人……